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    公开号:WO1991018900A1
    申请号:PCT/JP1991/000689
    申请日:1991-05-23
    公开日:1991-12-12
    发明作者:Mitsuaki Ohta；Takeshi Suzuki；Jun-Ya Ohmori；Keiji Miyata；Isao Yanagisawa
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] I 明 細 書 テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダゾピ リ ジン誘導体ま たはそ の塩 技術分野
    [0002] 本発明は医薬と して有用なテ ト ラ ヒ ド ロ イ，ミ ダ ゾピリ ジン誘導体またはその塩 に関する。 本発明化合物又はその塩は，過敏性腸症候群等の予1 治療に有用である と考え られる。 月 示 ^ 1
    [0003] 本発明者等は， 5— HT3受容体拮抗作用を有す る化合物について鋭意研究した結果.頭記一般式 で示される化合物が新規化合物であるこ と，更に 高い 5— HT3受容体拮抗作用を有するこ とを見い だし本発明を完成した。 発明の ^示
    [0004] 本明細書において 「低級」 とは特に断わ らな い限り，炭素数 1乃至 6個を有する直鎮上または 分岐状の炭素鎮を意味する。 従って，「低級アル キル基」 と しては .メ チル基，ェチル基，プロ ピル 基，ィ ソプロ ピル基，ブチル基，ィ ソブチル基， tert — ブチル基，ペ ンチル基.ィ ソペ ンチル基，へキ シ ル基， 1 ー メ チルペ ンチル基， 2 — メ チルペ ンチル 基， 2 — ェチルブチル基等であ る。 特に好ま し く は，メ チル基，ェチル基，プロ ピル基等の炭素数 1 乃至 3個のものである。
    [0005] また，本発明化合物中には塩を形成する ものが 存在する。 本発明は上記一般式 （I ) の化合物 の塩をも包含する ものであり，そのよ う な塩と し ては，ナ ト リ ウム，カ リ ウ ムな どの無機塩基との 塩，ェチルァ ミ ン，プロ ピルァ ミ ン，ジェチルァ ミ ン， ト リ ェチノレア ミ ン，モノレホ リ ン， ピペ リ ジ ン， N — ェチノレピペ リ ジ ン，ジエタ ノ ーノレア ミ ン，シ ク ロへキシルァ ミ ンな どの有機塩基との塩，リ ジ ン，オル二チ ン等の塩基性ァ ミ ノ酸との塩，ア ン モニゥム塩や，塩酸，硫酸，リ ン酸，臭化水素酸な どの鉱酸塩，酢酸，シ ユ ウ酸，コハク酸，ク ェ ン酸， マ レイ ン酸，リ ン ゴ酸，フマール酸，酒石酸，メ 夕 ンスルホン酸などの有機酸との塩，グルタ ミ ン酸， ァスパラギン酸などの酸性ァ ミ ノ酸との塩が挙 げられる。
    [0006] 更に本発明化合物は分子中に不整炭素原子を 有してお り，一般式 （I ) に含まれる化合物には これらの不整炭素原子に基づく光学活性体，ラセ ミ体，ジァステ レオマ ー等の全ての異性体が含ま れる。
    [0007] (製造法）
    [0008] 以下に本発明化合物の代表的な製造法につい て具体的に説明する
    [0009] 第 1 製法
    [0010]
    [0011] 本発明化合物のう ち，一般式 （l a) または （l b) で示される化合物は，一般式 （Π ) で示される ァ ニ リ ン誘導体ま た は 2, 3 — ジ ヒ ド ロ イ ン ドー ル (m) に一般式 （IV) で示さ れる カ ルボ ン酸ま た はその反応性誘導体を反応させる こ と によ り得 る こ とができ る。
    [0012] こ の反応は，ア ミ ド結合形成反応であ り ，従来 公知の様々 な方法が適用 される。 溶媒は反応に 関与しない も の であれば特に制限は無い。 例と しては ジォキサ ン，ジェチルエーテル，テ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン，ク 口 ロ ホノレ厶，酉乍酸ェチノレ，ジメ チノレ ホノレムア ミ ド等が挙げ ら れる 。
    [0013] 化合物 （IV) はカ ルボ ン酸のま まで化合物 （Π ) または （in) との反応に供される こ と もあ り，ま たいつたんカルボン酸の反応性誘導体と した後 に化合物 （π) または （π) との反応に供される と ち め る 。
    [0014] 化合物 （IV) をカルボン酸のま まで反応に供 する場合は，ア ミ ド結合形成反応に用いる通常の 縮合剤なら何でも適用可能である力、'，例と しては
    [0015] N, N — ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ドが挙げ られる。
    [0016] 化合物 （IV) をカルボン酸の反応性誘導体と する場合の反応性誘導体の例と しては酸ハロゲ ン化物，酸無水物，酸アジ ド及びべプチ ド合成反 応において用いられる種々 の活性エステル等が 挙げられる。
    [0017] 化合物 （W) の反応性誘導体の種類によ って は塩基の存在下に反応させる こ とが好ま しい場 合がある。 この場合の塩基と しては炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム，炭酸水素力 リ ゥ ム，炭酸ナ 卜 リ ゥ ム，炭 酸カ リ ウ ム等の無機塩基， 卜 リ エチルア ミ ン， ジ ィ ソ プロ ピノレエチノレア ミ ン， ジ メ チノレアニ リ ン， ピ リ ジ ン等の有機塩基が用いられる。
    [0018] また化合物 （π ) または （m) は通常はこ のま まで反応に供される力、'，必要に応じていつたんァ ルカ リ金属塩と してから，化合物 （IV) の反応性 誘導体との反応に供される こ と もある。
    [0019] 化合物 （π ) または （in) の使用量は，化合物 （IV) またはその反応性誘導体に対し，等モルまたは過 剰量が望ま しい。
    [0020] 反応温度は採用するア ミ ド結合形成反応の種 類によ つて冷却下，室温，加温下のいずれも考え られる力、'，通常は冷却乃至室温下で行われる。 第 2製法
    [0021] 本発明化合物のう ち一般式 （I c) で示される 化合物は，一般式 （V) で示される化合物と式 （W) で示されるカルボ ン酸または反応性誘導体を反 応させる こ とによ り得る こ とができ る。
    [0022] 化合物 （V) と化合物 （IV) 又はその誘導体の 反応は力ルポン酸及びその誘導体を用いた力ル ボニル化合物の合成反応であり，従来公知の様々 な方法が適用される。
    [0023] 化合物 （IV) のカルボン酸を用いる場合は，化 合物 （V) との脱水縮合反応が採用される。 こ の場合の縮合剤と しては，たとえばポリ リ ン酸が 挙げられる。 こ の反応は無溶媒で反応を行なつ ても良いが溶媒を用いる場合は，反応に関与しな いものであれば制限は無い。 通常反応温度を考 慮して沸点の適度な溶媒が選択される。 溶媒の 例と してはデカ リ ン，テ ト ラ リ ン，ジグライ ム等 が挙げられる。 反応は室温乃至加温下で行なわ れ，通常加温下が望ま しい。
    [0024] 化合物 （IV) の酸ハライ ドを用いる場合は， Friedel 一 Crafts ァ シル化反応が採用される。 本反応は 従来公知の反応で様々 なバリ エ一シ ョ ンが含ま れる。 この場合にはルイ ス酸が触媒に用いられ る力く，こ の例と しては塩化アル ミ 二ゥ 厶，塩化第 二鉄，塩化スズ，三弗化ホウ酸 -エーテル錯体，四 塩化チタ ン等が挙げられる。 溶媒は反応に関与 しないものであれば良い力 ，ルイス酸の種類に応 じて望ま しいものが選択される。 例えば，ァセ 卜 二 卜 リル，二硫化炭素等が挙げられる。 反応は室 温乃至加温下で行なわれ，通常加温化が望ま しい。
    [0025] 化合物 （IV) の酸ァミ ドを用いる場合は， Vilsmeyer 反応が採用される。 本反応も従来公知の反応で ヘテロ環のカルボニル化合物の合成に しばしば 用いられる。 ア ミ ドを Vilsmeyer錯体とするため の試薬と しては通常のハロゲン化剤を用いれば 良い力、'，例と しては，五塩化リ ン，ォキシ塩化リ ン 等が挙げられる。 本反応は無溶媒で行なって も よい力、'，溶媒を用いる場合は反応に関与しないも のであれば特に制限は無く ，種々の溶媒が選択で き る。 溶媒の例と しては， 1, 2 — ジク ロ ロェタ ン が挙げられる。
    [0026] 反応温度は室温乃至加温下で行なわれ，通常加 温下が望ま しい。
    [0027] 第 3製法
    [0028] (式中， R3a は低級アルキル基を意味する 。 下
    [0029]
    [0030] ( Id)
    [0031] 同様）
    [0032] 本反応は N - アルキル化反応であ り ，従来公 知の種々 の方法が適用される。
    [0033] N —アルキル化の例と しては，アルキル化剤を 用いた直接的な N —アルキル化が挙げられる。 この場合，反応は冷却下，室温，加温下のいずれも 可能である力、'，冷却下乃至室温下が望ま しい。 溶 媒は反応に関与しないものであれば制限は無い。 例と しては，ジォキサン，ジメ チルホルムア ミ ド 等が挙げられ，反応は塩基の存在化に行な う力、， 又はァ ミ ノ基をいつたんアル力 リ金属塩と して 反応に供する こ とによ り行なわれる。
    [0034] ァルキル化剤の例と しては，アルキルハラィ ド， アルキル硫酸エステル等が挙げられる。 塩基の 例と しては，炭酸水素ナ ト リ ゥ ム，炭酸水素力 リ ゥム，炭酸ナ ト リ ゥム，炭酸力 リ ゥム等の無機塩 基， ト リ チルア ミ ン，ジイ ソプロ ピルア ミ ン，ジメ チルァニリ ン，ピリ ジン等の有機塩基が挙げられ このよう に して製造された本発明化合物は遊 離のままあるいはその塩と して単離され精製さ れる。 単離，精製は，抽出，結晶化，再結晶，各種ク ロマ ト グラ フ ィ 一等の通常の化学操作を適用 し て行われる。
    [0035] また，ラセ ミ化合物は適当な原料化合物を用い る こ と によ り，ある いは一般的なラセ ミ分割法に よ り [たとえば，一般的な光学活性酸 （酒石酸等） とのジァステ レオマー塩に導き，光学分割する方 法等] 立体化学的に純粋な異性体に導く こ とが でき る。
    [0036] (発明の効果）
    [0037] 本発明化合物又はその塩は麻酔ラ ッ 卜 におい てセロ トニ ンによる一過性の徐脈を特異的に抑 制したこ とから 5— HT3拮抗作用を持つものと考 え られる。 従って，本発明化合物は過敏性腸症候 群等の予防 治療に有用である と考え られる。 本発明化合物の薬理効果は，次のよう に して確 言忍された ものである。
    [0038] 1) 5 - HT3受容体拮抗作用
    [0039] 生後 9週令ゥイ スター （Wistar) 系雄性ラ ッ トをゥ レタ ン lg/ kgの腹腔内投与によ り麻酔 し，人工呼吸下血圧および心拍数を測定した。 セ ロ 卜ニ ンあるいは 5— HT3 の選択的作動薬で ある 2—メ チルセ 口 トニンを静脈内投与する こ とによ り起こる一過性の心拍数の減少および血 圧の下降を 5 - HT3受容体を介した反応の指標 と した （ Bezold— Jarish反射； Paintal, A. S, Pysiol. Rev., 53,159, (1973) )。
    [0040] 本発明化合物又はその塩は，セ ロ トニ ンおよ び 2—メ チルセ口 卜ニン投与の 10分前に静脈 内投与 （0.03〜3 ^gZkg) あるいは 60分前に 経口投与 （l〜30 /xg kg) する こ と によ り ， セロ トニンおよび 2—メ チルセ口 トニンによる 心拍数の減少および血圧の下降を用量依存的に 抑制 した。
    [0041] ) 制癌剤誘発嘔吐抑制作用 ) ス ト レス便排出抑制作用
    [0042] 生後 9週令ウィ ス タ ー （Wistar) 系雄性ラ ッ トを拘束ス ト レス用ケー ジに収容し，排出さ れる便の数を測定した。 本発明化合物又はそ の塩は，静脈内投与 （l〜100 ^g/kg) する こ とによ り，拘束ス ト レスによる便排出の亢進 を用量依存的に抑制 した。
    [0043] また本発明化合物は毒性が低い。
    [0044] 本発明化合物又はその塩の 1種または 2種以 上を有効成分と して含有する製剤は，通常用いら れる製剤用の担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用 いて錠剤，散剤，細粒剤，カ プセル剤，丸剤，液剤， 注射剤，坐剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的 (舌下投与を含む） または非経口的に投与され る o
    [0045] 製剤用の担体や賦形剤と しては，固体又は液体 状の非毒性医薬用物質が挙げられる。 これらの 例と しては，たとえば乳糖，ステア リ ン酸マグネ シ ゥ ム，スタ ーチ，タ ノレク ，ゼラ チ ン，寒天，ぺク チ ン，ァ ラ ビア ゴム，ォ リ 一 ブ油，ゴマ油，カ カ オノく ター，エチレングリ コール等やその他常用のもの が例示される。
    [0046] 本発明化合物の臨床的投与量は，適用される患 者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決 定される力 ，通常成人 1 日あた り静注で 0.1 〜 1 0 mg ,また経口で 0.5 〜 5 0 mgであり，これを 1回で ある いは数回に分けて投与する。
    [0047] (実施例）
    [0048] 以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説 明する。 尚，実施例で使用する原料化合物の製法 を参考例に示す。 参考例 1.
    [0049] A. メ チ ノレ イ ミ ダゾ [ 1， 5 — a ] ピ リ ジ ン一 6 _ ィ ノレ 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 硫酸塩
    [0050] ( 1 ) 酢酸ナ ト リ ゥ ム 4.7 7 g 及び ヒ ド ロ キ シ ノレア ミ ン塩 ^"塩 4.0 4 g を メ タ ノ ー ル 3 0 m に加え， 室温 に て 3 0分間攪拌す る。 塩を萨去 後， ^液に 6 — ホ ノレ ミ ノレ ニ コ チ ン酸メ チ ノレ エ ス テ ノレ 3.20 g を加 え， 室温にて終夜攪拌する。 溶媒を減圧留去 し た後， 炭酸カ リ ウ ム水溶液を加え， ク ロ 口 ホ ル ム 一 イ ソ ブ ロ ビノレ了ノレ コ ー ノレ にて抽 出する。 有 機層を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥後溶媒を 減圧留去する こ と に よ り ， 固状の 6— ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ニ コ チ ン酸メ チノレ エ ス テノレ 3.2 l g を得 た。
    [0051] 理化学的性状
    [0052] (I) 核磁気共鳴スペク ト ル （CDC1— CD3OD)
    [0053] δ ： 4.00 ( s, 3Η ), 7.95 ( d, 1H),
    [0054] 8.20 ( s, 1H ), 8.35 ( dd, 1 H ), 9.15 ( d， 1H)
    [0055] (jj) マ ス ク ス ぺ ク ト ノレ （ EI ) : m/z 180 ( M+ ) (2)
    [0056] (1)で得られた化合物 3.16 g を水 34 及び酢酸 51 m に加え， 次いで氷水冷下に粉末亜鉛 5.73g を ゆ っ く り 加え る。 30分間攪拌後， 不溶物を セ ラ イ ト を用いて 去後， 液を減圧下に濃縮乾 固する。 残渣に炭酸ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え， ク 口 Π ホ ル ム にて抽 出する。 有機層を無水硫酸 マ グネ シ ウ ム に て乾燥後， 溶媒を減圧留去す る こ と に よ り ， 油状の 6— ァ ミ ノ メ チルニ コ チ ン 酸メ チノレ エ ス テ ノレ 2.90 g を得た。
    [0057] 理化学的性状
    [0058] (i) 核磁気共鳴スぺク ト ル （ CDC 13)
    [0059] «5 ： 3.95 ( s, 3H )， 4.05 ( s, 2H )， 7.35 ( d， 1H)， 8.25 ( dd, 1H)， 9.15 ( d, 1H)
    [0060] (ii) ス ぺ ク ト ノレ （ E I ) ： m/z 166 (M+)
    [0061] (3)
    [0062] 0
    [0063] H3C02C^ ^N
    [0064] (2)で得られた化合物 2.80 g を ギ酸 20 m に加え， 100 °C に て終夜攪拌後， 減圧下に濃縮する。 残 渣に炭酸ナ ト リ ゥ ム 水溶液を加え， ク 口 口 ホ ル ム にて抽出する。 有機層 を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム に て乾燥後， 溶媒を減圧留去する'。 残渣を ェ
    [0065] — テ ル洗浄する こ と に よ り ， 固状物であ る 6— ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノヘメ チ ノレ ニ コ チ ン 酸メ チノレ エ ス テ ノレ 2.07 g を得た。
    [0066] 埋化学的性状
    [0067] (Ί) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ CDC 13 )
    [0068] δ ： 3.95 ( s, 3Η ), 4.65 ( d， 2 H ), 7.30 ( d, 1 H ), 8.25 ( dd, 1 H ), 8.35 ( s， 1 H ), 9.1 5 ( d, 1 H )
    [0069] (jj) マ ス ス べ ク ト ノレ （ E I ) ： m/z 1 94 (M+ )
    [0070]
    [0071] (3)で得られた化合物 2.05 g を ジク 口 ロ ェ タ ン
    [0072] 15 m に加え， 次いで才 キ シ塩化 リ ン 2.0 m を加 えた後， 1 時間還流する。 減圧下に濃縮後， 炭 酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え， ク ロ ロ ホ ノレム に て抽 出す る。 有機層 を無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム にて乾燥後， 溶媒を減圧留去する。 残渣を ェ— テ ル洗浄する こ と に よ り ， 固形物であ る， メ チ ノレ イ ミ タ- ゾ [ 1, 5 — a ] ピ リ ジ ン 一 6 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 1.79 g を得た。
    [0073] 理化学的性状
    [0074] (I) 核磁気共鳴ス べ ク ト ル （ CDC 13 )
    [0075] S ： 3.94 ( s， 3 H ), 7.20 ( dd, 1 H )， 7.45
    [0076] ( d, 1 H ), 7.46 ( s, 1 H )， 8.22 ( s，
    [0077] 1 H )， 8.74 ( d, 1 H )
    [0078] (jj) マ ス ス ぺ ク ト ノレ （ E I ) ： m/ z 1 76 ( M") こ れを ェ タ ノ 一 ノレ中， 等モ ノレ の fL酸で処 理す る こ と に よ り メ チノレ イ ミ ダ ゾ [ 1,5 a ピ リ ジ ン 一 6 — ィ ノレ カ ノレ ホ' キ シ レ 一 卜 硫酸 塩 2.51 を得た。
    [0079] 理化学的性状
    [0080] (I) 元素分析値 （ C9H8N202 · H2S04 と し て ）
    [0081] C(%) H(%) N( ) S(%) 計質値 39.42 3.68 10.21 11.69 実測値 39.71 3.59 9.99 11.51
    [0082] (ϋ) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （DMSOd6)
    [0083] δ ： 3.90 ( s， 3Η)， 7.45 ( dd, 1H)， 7.90
    [0084] ( s, 1H)， 8.05 ( s， 1H ), 9.30 ( d ,
    [0085] 1H ), 9.55 ( s, 1 H )
    [0086] (jjj) マ ス ス ぺ ク ト ノレ （ E I ) ： m/z 176
    [0087] (M+ , フ リ 一体 と し て ） メ チノレ 5, 6, 7,8—テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ
    [0088] [ 1 , 5 — a Ί ピ リ ジ ン 一 6 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト
    [0089] A で得ら れた， メ チノレ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 5— a ] ビ リ ジ ン 一 6 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 卜 硫酸塩 2.19 g , 5 % パ ラ ジ ウ ム 一 力 一 ボ ン 0.7 g及び酢酸 30 m を 100 m の ォ ー ト ク レー ブ 中， 65気圧 の 水素加圧下， 70 °Cにて終夜攪拌する。 不溶物 を セ ラ イ ト を用いて萨去後， 液を減圧下に 濃縮乾固する。 残渣に炭酸ナ ト リ ゥ ム 水溶液 を加え， ク ロ 口 ホ ル ム にて抽出する。 有機層 を無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム にて乾燥後， 溶媒を 減圧留去する こ と に よ り 固状の メ チ ル 5 , 6， 7， 8 —テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 5— a ] ピ リ ジ ン一 6 —力ノレ ボ キ シ レ ー ト 1.4 g を得た。
    [0090] 理化学的性状
    [0091] (I) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ CDC 13)
    [0092] δ ： 1.70〜2.10 (m， 1 H ), 2.10 ~ 2.40 ( m,
    [0093] 1H)， 2.50〜 3.10 ( m， 3H ), 3.70 ( s, 3H), 3.95 ~ 4.40 (m, 2H ), 6.75 (bs, 1H ), 7.40 ( bs, 1H )
    [0094] (i!) マ ス ス ぺ ク ト ノレ （ E I ) ： m/z 180 ( M + ). 5， 6， 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [1,5— a ] ピ リ ジ ン 一 6 — 力 ノレ ボ ン酸 塩酸塩
    [0095] B で得られた化合物 1.4 g を水 15 m 及び濃塩 酸 5 m 中 100 °Cにて終夜攪拌する。 減圧下に濃 縮乾固後， 残渣を ア セ ト ン に洗 '净する こ と に よ り ， 固状の 5， 6， 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [1, 5 - a ] ビ リ ジ ン 一 6 — 力 ル ボ ン酸 塩酸塩 1.35 g を得た。
    [0096] 理化学的性状 丄 7
    [0097] (j) 核磁気共鳴ス べ ク ト ノレ （ DMS O d6)
    [0098] <5 ： 1.9〜 2.3 ( m， 2H )， 2.75〜 3.0 ( m， 2H ), 3.0〜 3.3 ( m， 1 H ), 4.1 - 4.6 ( m, 2Η )， 7.4 ( s， 1 Η ), 9.1 ( s， 1 H )
    [0099] (jj) マ ス ス ぺ ク ト ノレ ( E I ) ： / z 1 66
    [0100] (M+ ， フ リ ー体 と して ） 参考例 2.
    [0101] 1 —メ チノレ 一 5， 6， 7 , 8 —テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 5— a ] ピ リ ジ ン 一 7 — カ ノレ ホ ' ン 酸 塩酸塩の 合成
    [0102] A. ェ チ ノレ 1 ー メ チノレ ー 5 , 6 , 7 , 8—テ ト ラ ヒ ド 口 ミ タ- ゾ [ 1 , 5— a ] ビ リ ジ ン 一 7 — カ ノレ ボ キ シ レ ー ト
    [0103] (1)
    [0104] 4 —ク ロ ロ ブ タ ン酸 ェ チ ノレ 7.0 gを あ ら 力 .じ め 5 ー メ チ ノレ ー 4 — ィ ミ ダ ゾ一ノレ カ ノレ バ ノレ デ ヒ ド 4.1 7 g と 6 0 % 油性水 素ィ匕 ナ ト リ ゥ ム 2.0 g の ジ メ チ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ド 5 0 m の 混 合 溶 液 ( 5 0 °Cで 1 時間攪拌 ） に， 室温下加え， さ ら に 70 °Cで 4 時間加熱 し た。 溶媒を減圧下濃縮後， 残渣に水を加え， 齚酸ェチルで抽出 した。 齚酸 ェチル層を水洗後， 飽和食塩水で洗狰し， 無水 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥した後， 減圧下濃縮し， 残渣を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ — （80 g ) に付した。 齚酸ェチルで溶出 し 1 — ( 3 — ェ ト キ シ カ ノレ ホ' ニ ノレ ブ 口 ビ ノレ ） 一 5 — メ チ ノレ ー
    [0105] 4 ー ィ ミ タ - ゾ— ノレ カ ノレ ノ ノレデ ヒ ド と 1 一 ( 3 — ェ ト キ シ カ ノレ ホ' ニ ノレ ブ 口 ビ ノレ ） 一 4 ー メ チノレ — 5 —ィ ミ ダゾノレ カ ノレ バ ノレ デ ヒ ドを約 1 ： 1 の混 合物と して 2.35 g ( 28 % ) 得た。
    [0106] 理化学的性状
    [0107] (ί) 核磁気共鳴ス べ ク ト ル （ CDC 13)
    [0108] 5 ： 1.25 ( 3H, t, J = 7Hz) , 1.85 - 2.70 ( 4H, m)， 2.49, 2.52 (あわせて 3 H， と もに s )， 3.80 - 4.50 ( 4H, m ), 7.40, 7.48 ( あわせて 1H，と もに s ) 9.71， 9.80 ( あわせて 1 H， ともに s ) 60 %油性水素化ナ ト リ ゥ ム（0.45 g)を上記で得 られた 1一 ( 3 _ エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ブ 口 ビ ノレ ） 一 5 ー メ チ ノレ ー 4 ー ィ ミ タ 一 ノレ カ ノレ ノ ノレデ ヒ ドと 1— ( 3—エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ブ 口 ピ ノレ ） 一 4 — メ チソレ — 5 ー ィ ミ タ- ゾ — ノレ カ ノレ ノく ノレデ ヒ ド の混合物 2.23 g と モ レ キ ュ ラ ー シ 一 ブ ス （ 4 A ) (3 g )の ト ノレ ェ ン 3 0 I ^混合液に， 1 1◦ での加 熱下で加え， 6 時間同温で攪拌 した。 反応液を ^過後， 減圧下濃縮 し， 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 30 g ) に付した。 酢酸ェ チノレ で溶出 し て， 1 ー メ チ ノレ ー 5 , 6 — ジ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1, 5— a ] ビ リ ジ ン 一 7 — 力 ノレ ボ ン酸 ェ チ ノレ C 0.85 g ) を得た。 理化学的性状
    [0109] (i) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ CDC 13 )
    [0110] δ ： 1.34 ( 3Η, t, J = 7Hz ), 2.32 ( 3 H, s ) 2.53 - 3.01 ( 2H, m ) , 3.85 - 4.50 ( 4H, m)， 7.40 ( 1 H, m ) , 7.48 ( 1 H, s )
    [0111] (!i) マ ス ス ぺ ク ト ノレ （EI ) ： mZz 206 (M+)
    [0112] (2)
    [0113] 1 — メ チ ノレ ー 5 , 6 — ジ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1,5— a ] ビ リ ジ ン 一 7 — 力 ノレ ボ ン酸 ェ チ ノレ 0.90 g を メ タ ノ ー ル 30 m 中 5 %パ ラジ ゥ ム 一炭素 0.02 g を触 媒 と し て， 室温で 10時間接触還元 し た。 反応液 を ' 過後， 減圧下濃縮 し， 残渣に齚酸 ェ チノレを 加え， 0.5 N 塩酸で抽 出 し た。 水層 を炭酸力 リ ウ 厶で塩基と して ジク ロ ロ メ タ ンで抽 出 し ， ジ ク 口 ロ メ タ ン層を飽和食塩水で洗 '净後， 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し て， 減圧下漫縮 して， 1 ー メ チル ー 5 , 6 , 7 , 8 —テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1'5一 a ] ビ リ ジ ン一 7 — 力ル ボ ン酷ェチノレを 0.89 g ( 98
    [0114] % ) を得た。
    [0115] 理化学的性状
    [0116] (I) 核磁気共鳴ス べ ク ト ル （ CDC13)
    [0117] る ： 1.30 ( 3H, t， J = 7Hz ), 1.70 - 2.30
    [0118] ( 5H, m ), 2.1 5 ( 3H, s )， 3.63— 4.60
    [0119] ( 4H， m), 7.25 ( 1H， s )
    [0120] (") マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ （ E I ) ： m/z 208 ( M+)
    [0121] B. 1 — メ チ ノレ ー 5 , 6 , 7 , 8 —テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1,5 — a ] ピリ ジン一 7—カルボ ン酸塩該塩 HC1
    [0122]
    [0123] A で得られた化合物を用い， 参考例 1 の C と 同様に し て 1 ーメ チル ー 5 , 6 , 7 , 8—テ ト ラ ヒ ド 口 イ ミ タ- ゾ [ 1, 5 — a ] ビ リ ジ ン 一 7 —力 ノレ ボ ン 酸 塩酸塩を得た。
    [0124] 埕化学的性状 U) 核磁気共鳴ス べ ク ト ノレ （ DMS 0-do )
    [0125] る ： 1.65 -2.65 (2H, m), 2.22 (3H, s ),
    [0126] 2.65 -3.33 (3H, m ), 3.90 - 4.62 ( 2 H, m) 8.98 ( 1 H, s ) (jj) マ ス ス ぺ ク ト ノレ （ EI ) ： 180
    [0127] (M+ ， フ リ ー体 と し て ） 参考例 3.
    [0128] ェ チ ル 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ ィ ミ ダ ゾ [ 1， 2— a ] ビ リ ジ ン一 7 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 ト 出発原料 と し て 2 — イ ミ タ- ゾ一ノレ カ ノレ バ ノレ デ ヒ ドを用い， 参考例 2 の Α,Β と 同様に し て ェチル
    [0129] 5 , 6， 7， 8 —テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1， 2— a ] ビ リ ジ ン 一 7 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を得た。
    [0130] 理化学的性状
    [0131] ('|) 核磁気共鳴スぺク ト ル （ CD C 13 )
    [0132] δ ： 1.3 0 ( 3 H , t , J = 7 Hz )
    [0133] 1.8 0- 2.6 0 ( 2 H , m )
    [0134] 2.6 2- 3.3 0 ( 3 H , m )
    [0135] 3.8 0 - 4.5 5 ( 4 H, m )
    [0136] 6.6 5 -7.1 5 ( 2 H , m )
    [0137] (ii) マ ス スぺ ク ト ノレ （EI ) ： m/z 194 ( M+ ) 参考例 4.
    [0138] 5， 6， 7， 8 —テ 卜 ラ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1， 2 ] ピ リ ジ ン 一 6 — カ ル ボ' ン 酸 塩酸塩 メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ [ 1， 2— a ] ピ リ ジ ン 一 6 カ ル ボ キ シ レ ー ト 硫酸塩 プ ロ モ ア セ ト ァ ノレデ ヒ ド ジ ェ チ ノレ アセ タ —ノレ 1 2.5 g の塩酸水溶液 （ 濃塩酸 （ 1.5 ni ) — 水
    [0139] (70 ) ) を 90 °Cで 90 分攪拌した溶液に室温下 6 — ァ ミ ノ ニ コ チ ン 酸 メ チ ノレ 3.3 0 g と 炭 酸 k 素 ナ ト リ ゥ ム 5 g を 加 え ， 6 0 。C で 3 0 分 加 温 した。 反応液を室温に戻 した後， 炭酸 力 リ ウ ム で ア ル カ リ 性 と し， 酢酸ェ チ ルで抽出 した。 酢酸ェチノレ層を飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し， 減圧下濃縮 した後， 残 渣を エ タ ノ ー ル に溶解後， 濃硫酸を加 え， 生じ た結晶を 取 し， メ チ ル イ ミ ダ ゾ [ 1， 2— a ] ピ リ ジ ン 一 6 — カ ノレボキ シ レ一 卜 ' 硫酸塩を 4.4 5 g ( 7 5 % ) 得た。
    [0140] 理化学的性状
    [0141] (j) 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ DMSO— d6 )
    [0142] δ ： 3.9 8 ( 3 Η, s )
    [0143] 8.0 9— 8.4 4 ( 3 Η, m )
    [0144] 8.5 0 ( 1 H, d , J = 2 H z )
    [0145] ― 9.6 6 ( 1 H, d, J = 1 H z )
    [0146] (ϋ) マススぺク ト ノレ （EI )： m/z 176 (M+， フ リ一体として） B. メ チ ノレ 5， 6, 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ
    [0147] [ 1, 2— a ] ピ リ ジ ン 一 6 一 力 ノレ ボ キ シ レ — ト
    [0148] H2S04 - >
    [0149] H3C02C
    [0150] A で得た化合物を用い， 参考例 1 の B と 同様 に し て メ チ ル 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 2— a ] ピ リ ジン一 6 — カルボキシ レー トを得た。 理化学的性状
    [0151] CD 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ CDC13 )
    [0152] δ ： 1.8 0 - 2.6 5 ( 2 Η, m )
    [0153] 2.7 6 - 3.3 5 C 3 H, m )
    [0154] 3.7 7 ( 3 H, s )
    [0155] 4.1 8 ( 2 H, d , J = 7 H z )
    [0156] 6.8 0 ( 1 H, d， J = 1 H z )
    [0157] 6.9 8 ( 1 H, d , J = 1 H z )
    [0158] (ϋ) マススぺク 卜 ノレ （ EI ) : mZz 180 (M") 5 ' 6， 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 2— a ] ピ リ ジ ン 一 6 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩
    [0159] B で得た化合物を用い， · 参考例 の c と 同様 に して 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1, 2 一 a ] ピ リ ジ ン一 6 — 力 ル ボ ン酸 塩酸塩を得た。 理化学的性状
    [0160] (I) 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ DMS O— de )
    [0161] S ： 1.7 5 - 2.6 0 C 2 H, m )
    [0162] 2.8 0- 3.4 5 ( 3 H, m )
    [0163] 3.9 5- 4.6 5 ( 2 H, m )
    [0164] 7.5 8 ( 1 H, d, J = 2 H z )
    [0165] 7.6 4 ( 1 H， d， J= 2 H z )
    [0166] (i) マススぺク トノレ （ E I ) ： 166 (M+， フ リ ー体として） 実施例
    [0167] N — ( 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） — 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1, 5— a ]ビ リ ジ ン 一 6 — 力 ノレ ボ キ サ ミ ド ' フ マ ノレ酸塩
    [0168] ァ セ ト 二 ト リ ノレ 5 ι ^に 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ ィ ミ ダ ゾ [ 1 , 5— a ] ピ リ ジ ン 一 6 一 力 ノレ ボ ン酸 ' 塩酸塩 0.3 0 g 及びチ ォ ニ ル ク ロ リ ド 0.2 2 m を加 え， 6 0 °C にて 3 0 分間攪拌す る。 減圧下に濃縮乾 固後ァ セ ト 二 ト リ ノレ 5 I ^を加 え， 氷水冷下にて 2 一ァ ニ シ ジ ン 0.7 4 g を加え る 。 室温に て終液攪拌 後， 減圧下に濃縮する。 残渣に水を加え， 希塩酸 に て p H を約 4 に調整する。 こ の溶液を エ ー テ ル に て洗浄後， 炭酸 力 リ ゥ ム に て pH を約 9に調整す る。 ク ロ 口 ホ ル ム に て抽 出後， 有機層を無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム に て乾燥 し， 減圧下に溶媒を留去す る。 残渣を エ ー テ ルに て洗浄後， 等モ ル量の フ マ ル酸を加え， メ タ ノ ー ノレ よ り 再結晶する こ と に よ り ， 融点 1 88〜 ： 1 8 9 。Cを示す N — （ 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 5， 6 , 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ タ * ゾ [ 1， 5— a ] ビ リ ジ ン 一 6 — 力 ノレ ボ キ サ ミ ド ' フ マ ル酸塩 0.29 g を得た。
    [0169] 理化学的性状
    [0170] (I) 元素分析値 （ C15H17N302 · C4H404 · 0.1 CH30H-
    [0171] 0.4 5 H20 と して ）
    [0172] C (%) H ( ) N ( ) 計算値 57.54 5.64 · 10.54 実測値 57.82 ' 5.47 10.24
    [0173] (jj) マス スべク ト ノレ （EI ) : m/z 27 1 ( M+， フ リ ー 体と して ） 実施例 1 と 同様に し て， 以下の化合物を得た 実施例 2. 6 — [ ( 2, 3 — ジ ヒ ド ロ イ ン ド — ノレ — 1 — ィ ノレ ） カ ノレポ 二 ノレ ） 一 5 , 6 , 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダゾ
    [0174] [ 1,5— a ] ピ リ ジ ン · フ マ ル酸塩
    [0175] 理化学的性状
    [0176] (I) 融 点 206〜 207 °C ( メ タ ノ ール ）
    [0177] (ΊΊ) 元素分析値 （ CieH17N30 · 0.5 C4H404として） .
    [0178] C (%) H (%) N (%) 計算値 66.45 5.89 12.91 実測値 66.13 5.84 12.70
    [0179] (ϋί) マススペク ト ル （HI ) ： m/z 26 7 ( M+ フ リー 体と して ）
    [0180] 実施例 3.
    [0181] N - ( 0 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 1 — メ チ ノレ ー 5 , 6， 7， 8 — テ ト ラ 匕 ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1 , 5 — a ] ピ リ ジ ン 一 7 — カ ル ボ キ サ ミ ド ' 1.5 フ マ ノレ酸塩 理化学的性状
    [0182] (Ί) 融点 192— 194 °C ( メ タノール一ァセ ト ニ ト リル） (ίί) 元素分析値 （CieH19N302.1.5 C4H404 として） C (%) H ( ) N (%)
    [0183] 計算値 57.51 5.48 9.15
    [0184] 実験値 57.61 5.55 9.45
    [0185] (jjj) マ ススぺク ト ノレ （ E I ) ： 285 ( M+, フ リ一体として） 実施例 4.
    [0186] ■* CH"33 ^COOH
    [0187] O NCC 1.5
    [0188] H HOOOOCC ί
    [0189] 7 _ ( i 一 イ ン ド リ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ ) 一 1 — メ チ ル ー 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ 匕 ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1 , 5 — a ] ピ リ ジ ン ' 1.5 フ マ ル酸塩
    [0190] 理化学的性状
    [0191] (Ί) 融点 192— 194。C (メ タノール一ァセ トニ ト リ ノレ ） (ϋ) 元素分析値（ C17H19N30 · 1.5 ¾04として )
    [0192] C (%) Η (%) Ν (%)
    [0193] 計算値 60.65 5.53 9.23
    [0194] 実験値 60.56 5.47 9.23
    [0195] (iii マ ススぺ ク ト ノレ （EI) : 281 ( M+, フ リ ー保として） 実施例 5. ' - 謹
    [0196] N - ( 0 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1, 2 — a ] ピ リ ジ ン 一 6 — カ ル ボ キ サ ミ ド · 1.5 フ マ ル酸塩
    [0197] 理化学的性状
    [0198] (I) 融点 181— 183°C ( メ タノールーァセ ト ニ ト リ ル）
    [0199] (ΪΪ) 元素分析値（ C15H17N302 · 1.5C4H404として）
    [0200] C (%) H (%) N ( )
    [0201] 計算値 56.63 5.20 9.43
    [0202] 実験値 56.60 5.23 9.52
    [0203] (ii'l) マ ススべク ト ル （EI) ： 271 ( M+， フリ一体として） 実施例 6.
    [0204] 6 - ( 1 — ィ ン ド リ ル カ ノレ ボ ニ ル ） 一 5, 6, 7, 8 テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 , 2 — a ] ビ リ ジ ン 理化学的性状
    [0205] (ΐ) 融点 178— 180°C ( ジクロ ロメ タン一へキサン）
    [0206] (ΪΪ) 元素分析値 （ C16H17N30 として）
    [0207] C (%) H (%) N (%)
    [0208] 計算値 71.89 6.41 15.72
    [0209] 実,験値 71.80 6.47 15.62 (ill) マススぺク ト ノレ （EI) : 267 ( M+) 実施例 7.
    [0210] 6 — [ ( 1 ー メ チ ノレ イ ン ド 一 ノレ一 3 — ィ ノレ ） 力 ノレ ホ' 二 ノレ ] 一 5 , 6 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ ィ ミ タ- ゾ [ 1,5 - a ] ピ リ ジ ン · フ マ ル酸塩
    [0211] 5,6, 7,8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1 ,5 — a ] ピ リ ジ ン一 6 — 力 ル ボ ン酸 · 塩酸塩 0.41 g を ァ セ ト ニ ト リ ル 4 I ^に加え る。 次いでチ ォ ニ ル ク ロ リ ド 0.29 を加 え 80 °C に て 1 時間撹拌 し た後， 減 圧下濃縮乾固 す る。 残渣 の ァ セ ト ニ ト リ ル 懸濁液を， 10 。C以下でァ セ 卜 二 ト リ ル 4 I ^中の ビ 口 リ ジ ン 3.35 中に加え る。 室温に て 1 時間撹拌 後， 減圧下に濃縮乾固する。 残渣に炭酸力 リ ゥ 厶 水溶液を加え， ク π 口 ホ ル ム （ 及び少量の メ タ ノ
    [0212] — ル ） にて抽 出する。 有機層 を無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム にて乾燥後， 減圧下に濃縮する。 （ ト ノレ エ ン を加え て再濃縮する こ と を 2 度行な う 。 ）
    [0213] 残渣を エ タ ノ ー ル に溶解 し， 4 N 塩化水素 一 酢 酸ェ チ ル溶液 0.5 を加えた後， 減圧下に濃縮乾 す る 残渣に ジ ク 口 口 エ タ ン 3 π^及び 1 一 メ チ ル イ ン ドー ル 0.23 g を加え， 次いでォキ シ塩化リ ン 0.32 g を加えた後， 80 °C にて 4時間撹拌する。 減圧下 に溶媒を留去後， 炭酸カ リ ウ ム水溶液を加え， ク ロ ロ ホ ル ム にて抽出する。 溶媒を減圧留去後， 力 ラ ム ク ロ マ ト 処理 ( シ リ カ ゲ ノレ ， ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル ） し， メ タ ノ ー ル中， 計算量の フ マ ル 酸と処理する こ と に よ り ， 融点 183 - 185 °Cを示す 6 — [ ( 1 — メ チノレ イ ン ド 一 ル ー 3 — ィ ノレ ) カ ル ボ ニ ル ] ― 5, 6， 7， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダゾ [ 1,5 一 a ] ビ リ ジ ン · フ マ ル酸塩 0.08 g を得た。 理化学的性状
    [0214] (|) 元素分析値（ C17H17N30 · C4H4O4'0.3CH3OHとして）
    [0215] C (%) H (%) N (%) 計算値 63.17 5.52 10.37
    [0216] 実測値 62.97 5.4 10.35
    [0217] (ϋ) マススぺク ト ノレ （EI) ： m/z 279 ( M+， フ リー体 として） 実施例 8.
    [0218] N - ( 0 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ 匕 ド ロ イ ミ タ- ゾ [ 1， 2 — a ] ピ リ ジ ン 一 7 — カ ノレ ボ キ サ ミ ド . フ マ ル酸塩 5, 6， 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1 ,2 — a ] ピ リ ジ ン 一 7 — 力 ル ボ ン酸ェ チ ル 0.18 g の 3 N塩 酸 10 溶液を終夜加熱還流 した。 反応液を減圧下 濃縮 し， 残渣を乾固 させて 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド 口 イ ミ タ- ゾ [ 1 , 2 — a ] ビ リ ジ ン ー 7 — 力 ノレ ボ ン 酸 · 塩酸塩 0.l8 g 得た。
    [0219] こ の塩酸塩を ， 塩ィヒ チ ォ ニ ル l m 中 60 で で 20 分間 加 温 し た後， 再び乾固 し ， 残渣 に ジ ク 口 ロ メ タ ン 3 m を 0 — ァ ニ ジ ン 0.6 を 室 温下 に順次加え， 1 時間撹拌 し た。 反応液に ジ ク □ 口 メ タ ンを加えた後， 0.5 N塩酸で抽 出 し ， 水層を炭 酸 カ リ ウ ム でア ル カ リ 性 と し た 後， ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽 出 し た。 ジ ク ロ ロ メ タ ン 層 を， 飽 和食 塩水で洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し， 減 圧下濃縮 し て， 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 10 g ) に付 し た。 2 % メ タ ノ ー ノレ ー ク ロ ロ ホ ノレ ム で溶出 し， N— ( .0 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 5, 6, 7, 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダ ゾ [ 1， 2 — a ] ピ リ ジ ン 一 7 — カ ル ボ キ サ ミ ド 0.11 g 得た。 こ れを メ タ ノ ー ル ー ァ セ ト ニ ト リ ル中， 計算量の フ マ ル酸 と 反応させ， フ マ ル酸塩 と し た。
    [0220] 理化学的性状
    [0221] U) 融点 151— 153°C ( メ タノール一ァセ ト ニ ト リ ル ） (ii) 元素分析値（ C15H17N302 * C4¾04として）
    [0222] C (%) H( ) N(%)
    [0223] 計算値 58.91 5.46 10.85
    [0224] 実験値 59.01 5.47 11.21
    [0225] (i'li) マススべク ト ル （ E I ) ： 271 ( M+， フリー体として）
    权利要求:
    Claims

    請 ' 求 の 範 g
    一般式
    R
    0
    (式中， Χ,Υは一方が窒素原子であ り，他方が式 R1
    で示さ れる基， 式 で示さ れる基 で示される基を， 2,R3 ま た は式 0^ J" R',R
    で示
    R3 -- は同一または異な つて水素原子または低級ァ ルキル基を意味する。）
    で示される テ ト ラ ヒ ド ロ イ ミ ダゾ ピ リ ジ ン 誘導体ま たはそ の塩
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    EP1414819B1|2005-10-12|THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
    DE2614406C2|1992-02-20|
    KR910000897B1|1991-02-12|레베카마이신 동족체
    JP2950616B2|1999-09-20|トリテルペン誘導体
    JP3165401B2|2001-05-14|アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
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    US3896145A|1975-07-22|Carbazoles
    US3700673A|1972-10-24|3-4-dihydrobenzo| |naphthyridin-1|-ones
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0532754A1|1993-03-24|
    US5336679A|1994-08-09|
    CA2082796A1|1991-11-26|
    EP0532754A4|1994-08-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-12-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP US |
    1991-12-12| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-11-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2082796 Country of ref document: CA |
    1992-12-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991909839 Country of ref document: EP |
    1993-03-24| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991909839 Country of ref document: EP |
    1997-03-27| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991909839 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP13585090||1990-05-25||
    JP2/135850||1990-05-25||US07/955,735| US5336679A|1990-05-25|1991-05-23|Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof|
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